Cagrilintyd to syntetyczny peptyd naśladujący działanie amyliny – hormonu wydzielanego przez trzustkę, który reguluje poziom glukozy we krwi i apetyt.Składa się z 38 aminokwasów i zawiera wiązanie dwusiarczkowe.Cagrilintyd wiąże się zarówno z receptorami amyliny (AMYR), jak i receptorami kalcytoniny (CTR), które są receptorami sprzężonymi z białkiem G ulegającymi ekspresji w różnych tkankach, takich jak mózg, trzustka i kości.Aktywując te receptory, cagrilintyd może zmniejszyć spożycie pokarmu, obniżyć poziom glukozy we krwi i zwiększyć wydatek energetyczny.Cagrilintyd badano jako potencjalne leczenie otyłości – zaburzenia metabolicznego charakteryzującego się nadmiarem tkanki tłuszczowej i zwiększonym ryzykiem cukrzycy, chorób układu krążenia i raka.Cagrilintyd wykazał obiecujące wyniki w badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych, wykazując znaczną utratę masy ciała i poprawę kontroli glikemii u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez niej.
Rycina 1. Model homologii kagrilintydu (23) związanego z AMY3R.(A) N-końcowa część 23 (niebieska) jest utworzona przez amfipatyczną a-helisę, głęboko zakopaną w domenie TM AMY3R, podczas gdy przewiduje się, że część C-końcowa przyjmie rozszerzoną konformację, która wiąże zewnątrzkomórkową część chwytnik.(29,30) Kwas tłuszczowy przyłączony do N-końca 23, reszty proliny (które minimalizują fibrylację) i C-końcowy amid (niezbędny do wiązania receptora) są podkreślone w przedstawieniach sztyftów.AMY3R jest utworzony przez CTR (szary) związany z RAMP3 (białko modyfikujące aktywność receptora 3; pomarańczowe).Model strukturalny utworzono przy użyciu następujących struktur szablonowych: złożonej struktury CGRP (receptor podobny do receptora kalcytoniny; kod pdb 6E3Y) i struktury apokrystalicznej szkieletu 23 (kod pdb 7BG0).(B) Powiększenie liczby 23 podkreślające N-końcowe wiązanie dwusiarczkowe, wewnętrzny mostek solny między resztami 14 i 17, „motyw zamka leucynowego” i wewnętrzne wiązanie wodorowe między resztami 4 i 11. (na podstawie Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Rozwój Cagrilintide, długi -Działający analog amyliny. J Med Chem. 2021 sierpnia 12;64(15):11183-11194.)
Niektóre z biologicznych zastosowań cagrilintydu to:
Cagrilintyd może modulować aktywność neuronów w podwzgórzu – obszarze mózgu kontrolującym apetyt i równowagę energetyczną (Lutz i wsp., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintyd może hamować pobudzenie neuronów oreksygennych, które stymulują głód, i aktywować neurony anoreksogenne, które tłumią głód.Na przykład cagrilintyd może zmniejszać ekspresję neuropeptydu Y (NPY) i peptydu powiązanego z agouti (AgRP), dwóch silnych peptydów oreksygennych, i zwiększać ekspresję proopiomelanokortyny (POMC) oraz transkryptu regulowanego przez kokainę i amfetaminę (CART), dwóch peptydy anoreksygenne w jądrze łukowatym podwzgórza (Roth i in., 2018, Physiol Behav).Cagrilintyd może również nasilać sycące działanie leptyny – hormonu sygnalizującego stan energetyczny organizmu.Leptyna jest wydzielana przez tkankę tłuszczową i wiąże się z receptorami leptyny na neuronach podwzgórza, hamując neurony oreksygeniczne i aktywując neurony anoreksogenne.Cagrilintyd może zwiększać czułość receptorów leptyny i nasilać indukowaną przez leptynę aktywację przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3), czynnika transkrypcyjnego, który pośredniczy w wpływie leptyny na ekspresję genów (Lutz i in., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)). .Efekty te mogą zmniejszyć spożycie pokarmu i zwiększyć wydatek energetyczny, prowadząc do utraty wagi.
Rycina 2. Spożycie pokarmu u szczurów po podskórnym podaniu Cagrilintide 23. (na podstawie Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 sierpnia 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintyd może regulować wydzielanie insuliny i glukagonu – dwóch hormonów kontrolujących poziom glukozy we krwi.Cagrilintyd może hamować wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co zapobiega nadmiernemu wytwarzaniu glukozy w wątrobie.Glukagon to hormon stymulujący rozkład glikogenu i syntezę glukozy w wątrobie, podnoszący poziom glukozy we krwi.Cagrilintyd może hamować wydzielanie glukagonu poprzez wiązanie się z receptorami amyliny i kalcytoniny na komórkach alfa, które są sprzężone z hamującymi białkami G, które zmniejszają stężenie cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i napływ wapnia.Cagrilintyd może również nasilać wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, co zwiększa wychwyt glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową.Insulina jest hormonem, który sprzyja magazynowaniu glukozy w postaci glikogenu w wątrobie i mięśniach oraz przekształcaniu glukozy w kwasy tłuszczowe w tkance tłuszczowej, obniżając poziom glukozy we krwi.Cagrilintyd może zwiększać wydzielanie insuliny poprzez wiązanie się z receptorami amyliny i kalcytoniny na komórkach beta, które są sprzężone ze stymulującymi białkami G, które zwiększają poziom cAMP i napływ wapnia.Efekty te mogą obniżyć poziom glukozy we krwi i poprawić wrażliwość na insulinę, co może zapobiegać cukrzycy typu 2 lub ją leczyć (Kruse i in., 2021, J Med Chem; Dehestani i in., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintyd może również wpływać na czynność osteoblastów i osteoklastów – dwóch typów komórek biorących udział w tworzeniu i resorpcji kości.Osteoblasty są odpowiedzialne za wytwarzanie nowej macierzy kostnej, podczas gdy osteoklasty są odpowiedzialne za rozkładanie starej macierzy kostnej.Równowaga między osteoblastami i osteoklastami determinuje masę i siłę kości.Cagrilintyd może stymulować różnicowanie i aktywność osteoblastów, co zwiększa tworzenie kości.Cagrilintyd może wiązać się z receptorami amyliny i receptorami kalcytoniny na osteoblastach, które aktywują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe promujące proliferację, przeżycie i syntezę macierzy osteoblastów (Cornish i wsp., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintyd może także zwiększać ekspresję osteokalcyny, markera dojrzewania i funkcjonowania osteoblastów (Cornish i wsp., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintyd może również hamować różnicowanie i aktywność osteoklastów, co zmniejsza resorpcję kości.Cagrilintyd może wiązać się z receptorami amyliny i kalcytoniny na prekursorach osteoklastów, co hamuje ich fuzję z dojrzałymi osteoklastami (Cornish i in., 2015).Cagrilintyd może również zmniejszać ekspresję kwaśnej fosfatazy opornej na winian (TRAP), markera aktywności osteoklastów i resorpcji kości (Cornish i wsp., 2015, Bonekey Rep.).Efekty te mogą poprawić gęstość mineralną kości oraz zapobiegać lub leczyć osteoporozę – stan charakteryzujący się niską masą kostną i zwiększonym ryzykiem złamań (Kruse i in., 2021; Dehestani i in., 2021, J Obes Metab Syndr.).
